任何細(xì)胞執(zhí)行其功能,以及存活下去都需要能量代謝,T細(xì)胞自然也不例外。
葡萄糖參與糖酵解和氧化磷酸化。糖酵解發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中,將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸(產(chǎn)生兩個(gè)分子 ATP),繼而轉(zhuǎn)化為乳酸或乙酰輔酶A (在線粒體中)。 脂肪酸代謝也會(huì)產(chǎn)生乙酰輔酶A。
乙酰輔酶A隨后進(jìn)入三羧酸(TCA)循環(huán),并通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。
除了葡萄糖代謝, 免疫細(xì)胞可以利用TCA循環(huán)機(jī)制,通過代謝谷氨酰胺來產(chǎn)生能量等。除了產(chǎn)生能量,各種中間分子還是合成脂質(zhì),核酸和非必需氨基酸的前體。
TCR結(jié)合之后,T細(xì)胞啟動(dòng)合成代謝,從靜息狀態(tài)進(jìn)入激活,增殖。線粒體生物合成,提供能量供效應(yīng)T細(xì)胞。此過程中PI3k-AKT-mTORC活化, 誘導(dǎo)T細(xì)胞代謝重編程,從脂肪酸氧化和丙酮酸氧化轉(zhuǎn)為糖酵解和谷氨酰胺分解。 并產(chǎn)生中間產(chǎn)物:核苷酸, 氨基酸和脂肪酸 。
T細(xì)胞活化后的分化,受到MYC(通過mTORC調(diào)控代謝)的調(diào)控。高表達(dá)MYC的細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞,低表達(dá)MYC的細(xì)胞分化為記憶樣T細(xì)胞。
糖酵解是T細(xì)胞活化后所需的主要代謝通路(Warburg effect:從氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為糖酵解)。T細(xì)胞增殖需要線粒體代謝,產(chǎn)生ATP給生物合成,信號通路,產(chǎn)生ROS,激活NFAT(IL-2產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子)等。
naive CD4+T 細(xì)胞激活后,分化為效應(yīng)T細(xì)胞亞群: TH1,TH2,TH17,TFH等,他們根據(jù)功能需要使用不同的代謝途徑。mTORC依然是最主要的調(diào)節(jié)通路。
mTORC1活性對于TH1,TH17, CD8+T分化極其重要。
mTORC1-mTORC2活性則對TH2和TFH重要。
一些T細(xì)胞分化重要的調(diào)節(jié)分子,也被證實(shí)參與了代謝通路,如:ICOS(
inducible T cell co-stimulator);GLUT1( glucose transporter 1);IRF4(interferon regulatory factor 4 ),BCL6。
效應(yīng)T細(xì)胞需要糖酵解,GLUT1在其中有重要作用。
效應(yīng)T細(xì)胞的命運(yùn)受到葡萄糖代謝調(diào)控分子(HIF1α和PDH)的調(diào)節(jié)。
丙酮酸生成后(糖酵解的最后一步),丙酮酸通過乳酸脫氫酶(LDH)轉(zhuǎn)化為乳酸,通過PDH轉(zhuǎn)化乙酰輔酶A進(jìn)入線粒體。 HIF1α調(diào)節(jié)CD4和CD8T細(xì)胞的糖代謝,同時(shí)也控制TH1和TH17細(xì)胞的分化;相反,mTORC2調(diào)節(jié)RhoA(小GTPase),是TH2分化必需的。
TH17表達(dá)ICER(inducible cAMP early repressor),上調(diào)PDK1,從而產(chǎn)生高水平乳酸(低水平乙酰輔酶A)。
氨基酸對于蛋白質(zhì)合成,核酸合成,調(diào)節(jié)mTORC1通路,T細(xì)胞應(yīng)激通路都是必需的。
谷氨酰胺是一種非必需氨基酸,是循環(huán)中最豐富的氨基酸,在活化的T細(xì)胞中消耗增加。
谷氨酰胺分解途徑中,谷氨酰胺被水解成谷氨酸,它被進(jìn)一步代謝為α酮戊二酸(三羧酸循環(huán)的中間體,組蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶的底物),促進(jìn)向效應(yīng)T細(xì)胞分化。谷氨酸缺乏,抑制α酮戊二酸產(chǎn)生,則促進(jìn)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化。 谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解途徑第一個(gè)酶,被ICER誘?