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網(wǎng)站首頁(yè) > 業(yè)界新聞 > 盤點(diǎn) 2020 年中國(guó)學(xué)者的十大免疫學(xué)研究成果，有的已經(jīng)被寫進(jìn)高考題
圖1：兩名患者的取樣分布
盡管新冠疫情給大家的研究工作帶來(lái)了諸多不便，但回顧 2020 年，國(guó)內(nèi)免疫學(xué)界還是給大家?guī)?lái)了不少令人印象深刻的工作 —— 腫瘤免疫的繼續(xù)推進(jìn)、神經(jīng)免疫的開創(chuàng)發(fā)現(xiàn)、免疫在新冠研究中的大放異彩……
嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）療法為人類戰(zhàn)勝癌癥帶來(lái)勝利曙光。然而，CAR-T 治療卻會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用 —— 炎癥因子風(fēng)暴（Cytokine release syndrome，CRS）。
2020 年 1 月 17 日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院黃波教授團(tuán)隊(duì)在 Science Immunology 上發(fā)表了題為 Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome 的研究成果 (1) ，引起行業(yè)內(nèi)外廣泛的關(guān)注！
圖片來(lái)源：Science Immunology
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞通過(guò)釋放顆粒酶 B 快速激活靶細(xì)胞中的 caspase 3。活化的 caspase 3 可切割活化 GSDME（GSDME 是在 B 白血病和其他靶細(xì)胞中高表達(dá)的一種打孔蛋白，是細(xì)胞焦亡的執(zhí)行蛋白之一），進(jìn)而導(dǎo)致大面積的細(xì)胞焦亡的發(fā)生。
細(xì)胞焦亡釋放的因子會(huì)激活巨噬細(xì)胞中的 caspase 1，進(jìn)而切割活化 GSDMD，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放和隨后的 CRS 的發(fā)生。
發(fā)燒是一種在感染和損傷時(shí)產(chǎn)生的生理反應(yīng)。通常認(rèn)為適當(dāng)程度的發(fā)燒有助于提高生物體抵抗病原體的能力，提高存活率。然而發(fā)燒也是許多自身免疫性疾病的共同臨床癥狀，臨床上有大約 20% 原因不明的發(fā)燒患者后期被診斷出罹患自身免疫疾病，提示發(fā)燒在自身免疫性疾病中可能具有致病作用。
圖片來(lái)源：Immunity
2020 年 2 月 11 日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨院士團(tuán)隊(duì)在 Immunity 上發(fā)表題為 Febrile temperature critically controls the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells 的研究論文 (2)。
該研究首次揭示發(fā)燒和 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答以及自身免疫疾病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)發(fā)燒能特異性地增強(qiáng) Th17 細(xì)胞分化及 IL-17 的表達(dá)，提升其致炎能力，加重 Th17 細(xì)胞相關(guān)的小鼠模型自身免疫疾病癥狀。這一調(diào)節(jié)機(jī)制可能成為治療人類自身免疫性疾病的潛在靶標(biāo)。
圖片來(lái)源：Immunity
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），尤其是 T 細(xì)胞，在癌癥治療時(shí)對(duì)于控制腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要。然而，腫瘤浸潤(rùn)的 B 細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的作用，特別是在控制腫瘤進(jìn)展中的作用仍有很大的爭(zhēng)議。
2020 年 3 月 5 日，中山大學(xué)蘇士成團(tuán)隊(duì)在 Cell 上發(fā)表了題為 Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity 的研究論文 (3)。
圖片來(lái)源：Cell
這項(xiàng)研究證明了化療誘導(dǎo)的補(bǔ)體信號(hào)促進(jìn)了 ICOSL+ B 細(xì)胞的生成，進(jìn)而增強(qiáng)了腫瘤特異性 T 細(xì)胞的反應(yīng)。然而，CD55 高表達(dá)的腫瘤會(huì)抑制這一作用的產(chǎn)生，因此 CD55 可能成為在癌癥治療中增強(qiáng) B 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療靶標(biāo)。
圖片來(lái)源：Cell
2020 年 4 月 17 日，北京生命科學(xué)研究所邵峰院士課題組在 Science 發(fā)表了題為 Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells 的研究成果，再次刷新了我們對(duì)焦亡的認(rèn)識(shí) (4)。
圖片來(lái)源：Science
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)改寫了焦亡只能經(jīng) Caspase 活化的定論，首次揭示了細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞所分泌的顆粒酶 A（Granzyme A）通過(guò)切割 Gasdermin B (GSDMB) 以誘發(fā)細(xì)胞焦亡的重要機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)經(jīng)典免疫學(xué)教科書中「細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生凋亡」的認(rèn)知進(jìn)行了重要的補(bǔ)充。
圖片來(lái)源：Science
此外，這項(xiàng)研究還證實(shí)了 Granzyme A-GSDMB 通路在機(jī)體的抗腫瘤免疫過(guò)程中的重要作用，為腫瘤免疫提供了新思路。
2020 年 4 月 29 日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所祁海課題組、上海科技大學(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組在 Nature 合作發(fā)表題為 Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation（受行為影響的腦活動(dòng)調(diào)控體液免疫應(yīng)答）的研究成果 (5)。
圖片來(lái)源：Nature
該研究通過(guò)小鼠模型發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核 CRH 神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路；這條通路促進(jìn)疫苗接種引起的抗體免疫應(yīng)答，并可通過(guò)響應(yīng)軀體行為刺激對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行不同調(diào)控。
據(jù)悉，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學(xué)明確、由神經(jīng)信號(hào)傳遞而非內(nèi)分泌激素介導(dǎo)的、中樞神經(jīng)對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控的通路，它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個(gè)新方向。
圖片來(lái)源：Nature
本文的通訊作者祁海教授猜測(cè)，未來(lái)通過(guò)神經(jīng)免疫學(xué)的進(jìn)一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評(píng)價(jià)不同鍛煉方式、不同軀體運(yùn)動(dòng)形式、乃至不同「冥想」、 「禪修」過(guò)程對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，從而給我們?yōu)榧訌?qiáng)「免疫力」而正確選擇鍛煉或其它修行方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。這是他題圖「勤動(dòng)」所表達(dá)的愿景。
題圖：「勤動(dòng)」與增強(qiáng)免疫的中樞神經(jīng)核團(tuán)與環(huán)路
圖片來(lái)源：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院
有趣的是，這項(xiàng)研究還被寫入了 2020 年山東卷的高考題，大家看看自己還會(huì)做嗎？（參考答案請(qǐng)見評(píng)論區(qū)～）
圖片來(lái)源：2020 年山東高考生物試卷
中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）是中性粒細(xì)胞活化時(shí)釋放的胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，它由包裹著對(duì)微生物有毒的酶的 DNA 網(wǎng)絡(luò)組成。越來(lái)越多的證據(jù)表明，NETs 介導(dǎo)癌細(xì)胞的侵襲特性的增強(qiáng)，但是它們?nèi)绾未龠M(jìn)轉(zhuǎn)移仍然是未知的。
2020 年 6 月 11 日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院宋爾衛(wèi)院士、蘇士成教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 上在線發(fā)表了題為 DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25 的研究成果 (6)。該研究發(fā)現(xiàn) 腫瘤細(xì)胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生；監(jiān)測(cè)血液樣本中的 NET-DNA 可能作為評(píng)估腫瘤患者預(yù)后的一種方法。
圖片來(lái)源：Nature
先前的研究認(rèn)為 NET 依賴肝轉(zhuǎn)移是通過(guò) NET 物理捕獲「路人」癌細(xì)胞的間接機(jī)制引起的，在這篇研究中作者首次發(fā)現(xiàn) NET-DNA 可發(fā)揮類似趨化因子的作用來(lái)趨化癌細(xì)胞的定向移動(dòng)。
腫瘤細(xì)胞膜上的蛋白 CCDC25 可作為 NET-DNA 受體感知胞外 DNA，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
圖片來(lái)源：Nature
在臨床上，乳腺癌和結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移灶中存在大量 NETosis，血液中 NETs 水平的升高可以作為預(yù)測(cè)早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。在體內(nèi)小鼠模型中，靶向 CCDC25 減少了 NET 介導(dǎo)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成，表明 CCDC25 可能作為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。
2020 年 7 月 30 日，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦團(tuán)隊(duì)，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黃超蘭團(tuán)隊(duì)以及加州大學(xué)圣地亞哥分校的惠恩夫團(tuán)隊(duì)在 Cell 上合作發(fā)表了題為 Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy 的研究論文 (7)。該研究從 T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基礎(chǔ)研究出發(fā)，提出了 CAR-T 細(xì)胞治療的新方法。
圖片來(lái)源：Cell
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）中引入 CD3ε 可以提高 CAR-T 細(xì)胞的存活，從而提高抗腫瘤效果并能減輕過(guò)多細(xì)胞因子分泌造成的副作用。
圖片來(lái)源：Cell
（裝載了 CD3ε 的 CAR-T 細(xì)胞）裝配了新型發(fā)動(dòng)機(jī)的升級(jí)版鏟車相比原版鏟車（28Z CAR-T 細(xì)胞）續(xù)航更久（細(xì)胞生長(zhǎng)持續(xù)性更好），排放更低（細(xì)胞因子分泌更少），具有更強(qiáng)的清除腫瘤活性。
2020 年 8 月 24 日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭(zhēng)凡團(tuán)隊(duì)與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科韓為東團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 上合作發(fā)表了題為 Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy 的研究成果 (8)。
圖片來(lái)源：Cell Research
在本研究中，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn) Mn2 + 可有效激活人或小鼠細(xì)胞的 cGAS-STING 通路，顯著促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞對(duì)于腫瘤抗原的遞呈能力，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
韓為東團(tuán)隊(duì)已完成的「錳免療法」I 期臨床結(jié)果顯示，針對(duì)多種復(fù)發(fā)難治或進(jìn)展期上皮源腫瘤，Mn2 + 聯(lián)合 PD-1 抑制劑方案表現(xiàn)出了令人欣喜的顯著療效（客觀緩解率達(dá) 45.5%，疾病控制率達(dá) 90.9%）。
圖片來(lái)源：Cell Research 封面
由于錳的儲(chǔ)備量巨大，二價(jià)錳溶液的制備簡(jiǎn)單、成本低廉，它的運(yùn)輸、儲(chǔ)存非常方便，這些優(yōu)點(diǎn)使得「錳免療法」容易得到應(yīng)用并可顯著降低腫瘤治療成本，造福于患者和國(guó)家。
2020 年 4 月 16 日，北京大學(xué)張澤民課題組聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍課題組以及多位美國(guó)科學(xué)家，在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer 的研究論文 (9)。該研究在單細(xì)胞水平對(duì)結(jié)直腸癌患者及小鼠模型的腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了系統(tǒng)性的刻畫和比較， 揭示了兩種靶向髓系細(xì)胞的免疫治療策略潛在的作用機(jī)理。
圖片來(lái)源：Cell
2020 年 12 月 23 日，復(fù)旦大學(xué)樊嘉、楊欣榮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華大基因劉石平及吳靚，在 Cell 上發(fā)表了題為 Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma 的研究論文 (10)。運(yùn)用單細(xì)胞全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)肝癌原發(fā)腫瘤和早期復(fù)發(fā)腫瘤的免疫微生態(tài)系統(tǒng)做出了系統(tǒng)性的刻畫， 在單細(xì)胞水平上揭示了早期復(fù)發(fā)肝癌特征性免疫圖譜和免疫逃逸機(jī)制。
圖片來(lái)源：Cell
2020 年 5 月 18 日，北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位在 Cell 發(fā)表題為 Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells 的研究論文 (11)。
圖片來(lái)源：Cell
這項(xiàng)研究利用高通量單細(xì)胞 RNA 和 VDJ 測(cè)序技術(shù)，從恢復(fù)期患者的抗原富集 B 細(xì)胞中快速鑒定出新冠病毒中和單克隆抗體。在小鼠模型中，該抗體表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療和預(yù)防效果。中和抗體被篩出來(lái)了，特效藥還會(huì)遠(yuǎn)嗎？
三分鐘看懂新冠病毒中和抗體篩選 視頻來(lái)源：BIOPIC & 混知
2020 年 5 月 22 日，軍事科學(xué)院的陳薇院士團(tuán)隊(duì)在 Lancet 發(fā)表了 Ad5 腺病毒載體新冠疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果： Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial(12)。
這是首個(gè)公開發(fā)表的經(jīng)同行評(píng)議的新冠病毒疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果，其數(shù)據(jù)顯示該疫苗安全且耐受性良好，能夠在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)新冠病毒的免疫應(yīng)答，是新冠疫苗研發(fā)中的里程碑式進(jìn)展。
圖片來(lái)源：Lancet
限于篇幅，還有很多令人印象深刻的研究沒(méi)能在這篇文章中一起整理出來(lái)，大家還有什么印象深刻的研究，歡迎在評(píng)論區(qū)留言哦 ~
新的一年，期待有更多的精彩研究！
參考文獻(xiàn)：